El desarrollo cerebral, neurogénesis, apoptosis y sinaptogénesis

No sé a ustedes pero a mi me parece increíble la forma en que la naturaleza usa la energía y los recursos para crear obras maestras como las flores, las abejas o los cerebros.

Un ejemplo de ello es el desarrollo cerebral, ya que la formación del tejido nervioso comienza con la formación de un simple tubo, el llamado  tubo neural y a partir de la inducción del neuroectoderma (esto es parte del ectodermo que es la capa celular primaria más externa del embrión que origina los sistemas nerviosos central y periférico, incluidas algunas células gliales),  este proceso ocurre en el humano entre la tercera y cuarta semana gestacional y envolverá las más fascinantes funciones que sea posible imaginar.   

Pero, el camino no es simple, ya que una vez formado el tubo neural se produce una diferenciación en tres dimensiones: la primera da lugar a la medula espinal, la segunda va a dar lugar al tallo y tronco cerebral, así como al cerebelo, mientras que la tercera porción desarrollará los hemisferios cerebrales. 

 A esta etapa se le llama proencefálica proceso que se produce entre la quinta y décima semana gestacional y durante el cual se desarrolla una activa neurogénesis (desarrollo de neuronas) a partir de células precursoras neuronales, que tienen una característica especial y es que no maduran y no proliferan, pues habrá que esperar el siguiente momento para tal diferenciación (Poch, 2001).

Entre la octava y décimo octava semana gestacional, se produce una activa proliferación neuronal, las células precursoras comienzan a diferenciarse para producir nuevas células precursoras y células neuronales que se diferencian a neuronas propiamente tales y a células gliales (astrocitos y oligodendrocitos).

 La velocidad de proliferación en este período que ocurre entre el 2º y 4º mes de vida intrauterina es impresionante ya que se forman alrededor de 200.000 neuronas por minuto, tan rápido como cualquier pensamiento dominguero, a esta proliferación celular, se le conoce como neurogénesis, este proceso ocurre poco a poco, y después de pasar por varios ciclos de división celular, esta se detiene, ya que se sabe que todo en exceso es malo.

 Aun cuando se desconoce lo que pone en marcha y posteriormente detiene al mecanismo de proliferación en cualquier región, es claro que los periodos están rígidamente determinados,  aunque que se sabe que depende de factores neuronales específicos de la región del cerebro donde ocurre y de las funciones que ejercerá, por lo que entre  3º y 5º mes ocurre la migración de las neuronas, guiadas por procesos gliales en base a señales químicas y por  factores de crecimiento neural, mediados por genes reguladores que determinan la actividad de otros genes en una secuencia definida y por lapsos precisos y en regiones específicamente determinadas.

Lo que ya se ha podido observar es que las células diferenciadas comienzan a emigrar desde las zonas ventriculares (centrales) hacia las zonas más periféricas del cerebro en formación (neocorteza). 

Esto es, las que comienzan primero ocupan las capas más profundas de las capas de la corteza, mientras que las que comienzan más tardíamente, ocupan las capas más superficiales.

Esta migración radial de las neuronas hacia la periferia, utiliza las células gliales como guía ya que estas forman un andamiaje que facilita el movimiento de las neuronas. La emigración neuronal se produce en dos regiones principalmente, en el tálamo e hipotálamo, donde  las neuronas más antiguas son empujadas por las neuronas más nuevas, por lo cual las primeras se ubicarán en la periferia. 

En cambio, en las regiones del cerebro de estructura laminar, como es el caso de la corteza y el cerebelo, las neuronas mas jóvenes emigran traspasando a las más antiguas, con lo cual estas últimas van a quedar mas cerca del neuroepitelio y las mas jóvenes en la periferia. 

El proceso de migración neuronal ocurre entre la décimo segunda y la vigésimo cuarta semana gestacional, pero  cabe mencionar que no todas las células sobreviven ya que durante la neurogénesis y la emigración neuronal aproximadamente un 50% de las neuronas sufren apoptosis, esto quiere decir que mueren en forma programada, probablemente porque no siguen el curso de emigración correcto y/o porque no reciben los estímulos adecuados del resto de las redes que se van creando, pero la respuesta correcta aún es un misterio. 

Una cierta proporción de las neuronas que sobreviven (20%) emigra horizontalmente y una vez finalizada la emigración radial, para permitir la formación de la laminación (segmentación) cortical, es así que las neuronas buscan su camino, motivadas por estímulos químicos (los factores neurotróficos), prolongando su estructura en uno de sus extremos, lo que origina los llamados conos de crecimiento axonal.

 En forma simultánea a la migración neuronal se produce la  sinaptogénesis (formación de sinapsis), aunque esta es muchísimo más intensa entre la duodécima y la duodécimo cuarta semana gestacional, pero persiste en forma muy activa hasta el octavo o noveno mes post natal  (Avaria, 2005; Sanhueza, Nieto y  Valenzuela, 2004,  Sagan, 2003; Poch, 2001).

Es interesante destacar que la sinaptogénesis pre natal está determinada principalmente por el patrimonio genético del individuo. Sin embargo, en la etapa post natal la sinaptogénesis también es afectada por las experiencias sensoriales, particularmente por el proceso de aprendizaje y la estimulación del ambiente. 

La neurogénesis y las etapas posteriores asociadas a este proceso morfogénico conducen a la formación de aproximadamente 100 mil millones de neuronas en un cerebro adulto y a varios trillones de sinapsis. Esto implica que un número importante de los 30.000 genes que poseemos deben estar involucrados en este complejo proceso, expresándose coordinadamente en forma simultánea y/o secuencial. 

Sin embargo, aún no se ha logrado comprender este prodigioso proceso, ya que una región que posee 20.000 genes, solo forma 302 neuronas y el tejido nervioso que forman dista mucho de tener la funcionalidad del cerebro humano (Sanhueza, Nieto, y Valenzuela, 2004). 

Es así que como consecuencia de la expresión diferencial  de los genes en el curso del tiempo, y en las diferentes células de las distintas estructuras embrionarias, que se da el proceso de desarrollo, pero este depende de mucho  más que de una secuencia de bases del genoma y de la historia y composición del genoma de los progenitores. 

Si bien el genoma confiere la especificidad  y la individualidad a ese nuevo organismo, su expresión depende no solo de bases de ADN, sino también del entorno proteínico y ambiental  en el que se encuentra  (Vásquez  Laslop y Velázquez Arellano, 2004).

Una vez que termina de desarrollo intrauterino, cuando nace un nuevo ser humano, si bien es cierto que  las células neuronales están ahí, dispuestas a conectarse unas con otras, tendrán que pasar entre 2 y 3 años antes de que logren hacerlo de manera lógica, pues las relaciones entre ellas dependen de las necesidades del entorno. 

Cuando nacen, los cerebros de los recién nacidos funcionan pero son muy inmaduros, en parte por que el cerebro necesita mucha flexibilidad para adaptarse al ambiente. Esto les impide realizar funciones que otros mamíferos logran en pocos días o semanas después del nacimiento, por ejemplo, los bebés humanos requieren de mucho esfuerzo para fijar la mirada, o el control el tronco para sentarse. Sin embargo, nacen equipados con reflejos que les permitirán la adaptación al nuevo entorno, como  el reflejo  de succión, que le dará el alimento que requiere para ayudar a su desarrollo, aunque existen otros como el parpadeo y el llanto que le brindarán la oportunidad de tener contacto con los cuidadores (Quintero Gallego, Manaut, Rodriguez, Pérez – Santamaría y Gómez, 2003).

El número de células generadas en el cerebro fetal es entre un 30 y un 70% superior al número de neuronas del adulto. Las células sobrantes sobreviven por un período de días a semanas, tras lo cual, en forma espontánea, se inicia una cascada de cambios degenerativos y un proceso fisiológico de muerte celular programada.  En la imagen, es posible observar las diferencias entre el nacimiento y los dos años de desarrollo, aunque parece que hay mayor maraña neuronal, en realidad lo que se encuentran son menos neuronas con mayor cantidad de redes neuronales, conexiones entre neuronas, es decir comunicación interneuronal, con lo cuál se permite una red más firme que procure habilidades más específicas. 

En este sentido, se ha encontrado que la eliminación selectiva de las conexiones sinápticas, es un proceso fundamental en el desarrollo cognitivo del niño, ya que se ha observado relación entre los cambios de la sustancia gris del lóbulo frontal y la evolución en la realización de tareas cognitivas (Capilla, Romero, Maestu, Campo, Fernández, González Márques, Fernández y Ortiz, 2004; Hubel y Wiesel, 1970). 

En este punto, lo importante es comenzar la carrera para conectar a las neuronas.  Si bien la poda neuronal será inevitable, ya que este es un proceso de ley del más fuerte, bajo el principio Darwiniano de que todo aquello que no se emplea se desecha, las neuronas que no logren crean metas a mediano plazo que posibiliten la adaptación, se irán destruyendo, lo importante para el cerebro es lograr  los proceso críticos que permitan a esa nueva criatura abrirse paso en el mundo. Los proceso críticos serán escuchar, ver (para posteriormente hacer discriminaciones del ambiente y de la información)  levantarse, poco a poco hasta controlar su propio peso (alrededor del año de nacido),  reconocer el lenguaje natural (materno) para posteriormente emplearlo para comunicarse y finalmente caminar. 

Hay quienes dicen que los primeros dos años son los más importantes para la enseñanza de los niños, y hay quienes insisten en que las matemáticas, la música o los idiomas extranjeros son importantes para este periodo crítico del desarrollo, sin embargo, no hay evidencia de que esto sea vital para el proceso de desarrollo cognitivo, pues perfectamente se pueden aprender después de que los proceso más importantes se desarrollan. 

Lo que se logra con esto es proceso de organización cerebral,  el cual se inicia a los seis meses de gestación y se prolonga durante toda la vida.  Aunque los ritmos varían, así, como ya se ha mencionado, durante el último trimestre de gestación y los primeros dos años de vida, el ritmo de organización es acelerado, luego se hace menos rápido hasta los 10 años de vida aproximadamente, para proseguir de forma pausada durante el resto de la vida. 

Durante la fase de aceleración, se produce un gran aumento de prolongaciones dendríticas y sus pequeñas ramificaciones, lo que se ha llamado arborización dendrítica, que forman numerosas sinapsis, de modo tal que todas las células y sus prolongaciones se disponen en capas y se orientan, al mismo tiempo que se produce la muerte celular programada y la diferenciación y especialización neuronal, todo esto dependiendo de las interacciones con el medio ambiente y de factores genéticos. 

Así se encuentran crestas de las ramificaciones neuronales, los picos de densidad se presentan en diferentes edades pero también en distintas zonas cerebrales. De este modo se observa un rápido y denso desarrollo  tanto en la corteza visual y la auditiva entre los 3 y 4 meses postnatales y la máxima densidad, alrededor del año de vida. Por el contrario, el crecimiento de la zona prefrontal se presenta a la misma edad, pero el pico máximo se alcanza hasta después del primer año de vida. 

Las únicas excepciones son las células granuladas del bulbo olfatorio, el cerebelo y el hipocampo, que continúan su génesis después del nacimiento y continúan por toda la vida  (León Carreón, 2003). 

Sin embargo, existe también una fase regresiva, en la cual se presenta una perdida selectiva de sinapsis, ésta se produce tras los periodos de gran intensidad. Del mismo modo que los crestas de formación sinápticas, el tiempo de reducción varia entre las distintas regiones, por ejemplo, la densidad sináptica de la corteza visual, disminuye entre los 2 y 4 años, mientras que los de la corteza prefrontal, ocurre entre los 10 y 20 años de edad aproximadamente (Poch, 2001, Sagan, 2003).

Estos periodos coinciden con las etapas de desarrollo cognitivo explicadas ampliamente por Jean Piaget, si se equiparan las fases de desarrollo cerebral, ya sea de arborización dendrítica o de desarrollo de la materia gris,  coinciden con los periodos marcados para el progreso cognitivo. Desde ambas posturas, el ambiente jugará un papel protagónico, pero en el caso del desarrollo cerebral se sumarán, infecciones intrauterinas, patologías cromosómicas o déficit nutricionales que pueden afectar directamente el desarrollo dentro del útero materno.

Cerebralmente, la mielinización, (la cual es un recubrimiento de las conexiones neuronales por una membrana especializada que permite una adecuada transmisión de los impulsos nerviosos), es fundamentalmente un proceso post natal, que ocurre en ciclos, con una secuencia ordenada predeterminada que contribuye en gran medida a mejorar la funcionalidad del cerebro ya que produce un incremento en la velocidad de conducción de los impulsos nerviosos. 

En este sentido se ha encontrado que hay un incremento de la sustancia blanca a lo largo de la niñez, lo que probablemente refleja el aumento de la mielinización (Quintero Gallego, Manaut, Rodriguez, Pérez – Santamaría y Gómez, 2003; Capilla, Romero, Maestu, Campo, Fernández, González Márquez, Fernández y Ortiz, 2004; Avaria, 2005).

Sin embargo, este proceso, al igual que los proceso madurativos, se presentan en distintos momentos, en particular se ha comprobado que las áreas de proyección, maduran antes que las asociativas, por lo que las últimas en adquirir una apariencia mielinizada  son los lóbulos frontal parietal y occipital  (Quintero Gallego, Manaut, Rodriguez, Pérez – Santamaría y Gómez, 2003; Capilla, Romero, Maestu, Campo, Fernández, González Márques, Fernández y Ortiz, 2004; Avaria, 2005).

Referencias:

Avaria, M. A. (2005)  Aspectos biológicos del desarrollo psicomotor.  Revista de Pediatría. Electrónica. 2 (1). Disponible en red: http://www.revistapediatria.cl/vol2num1/pdf/6_dsm.pdf

Capilla, A.,  Romero, D.,  Maestu, F., Campo, P., Fernández, S., González Márques, J., Fernández, A. y Ortiz, T. (2004) Emergencia y desarrollo cerebral de las funciones ejecutivas. Acta. Esp. Psiquiatr. 32 (2) 377 – 386.

Hubel D., Wiesel T. (1970) The period of susceptibility to the physiological effects of unilateral eye closure in kittens. J Physiol. 30 (4) 206- 212.

León Carrión, J. (2003) Células madre, genética y neuropsicología. Revista Española de Neuropsicología. 5 (1) 1-13. 

Poch, M.L. (2001) Neurobiología del desarrollo temprano. Contextos educativos. 4. 79-94.

Quintero Gallego, E., Manaut, E. , Rodriguez, E., Pérez – Santamaría, J.,  y Gómez, C. (2003) Desarrollo diferencial del cuerpo calloso en relación con el hemisferio cerebral. Revista Española de Neuropsicología. 5 (1) 49-64.

Sanhueza, J., Nieto, S. y Valenzuela, A.  (2004)  Acido docosahexaenoico (dha), desarrollo cerebral, memoria y aprendizaje: la importancia de la suplementación perinatal. Rev Chilena Nutrición. 31 (2) Disponible en: http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182004000200002  

Sagan, C. (2003) Los dragones del Edén: especulaciones sobre la evolución de la inteligencia humana. Barcelona. Crítica.

Stromswold, K. (1995) The cognitive and neural bases of language acquisition: The cognitive neurosciences. Cambridge, MA: MIT Press.

Vásquez  Laslop, M. y Velázquez Arellano, A. (2004) Genómica y el desarrollo de un nuevo individuo. En A. Velazquez (2004) Lo que somos y el genoma humano: des-velando nuestra identidad. Ediciones científicas universitarias. UNAM. FCE.

Genes y desordenes genéticos

Si pensamos en lo increible que ha sido conocer el proyecto Genoma,  todo lo que se ha logrado con la iniciativa y lo que se ha aprendido de él y todo lo que se ha generado, es imposible dejar de lado el valor de la ciencia genómica, por ejemplo, se pensaba inicialmente que los 46 cromosomas estaban integrado por 100,000 genes codificadores de proteínas, enzimas, hormonas y en general fuentes reguladoras de todos los procesos vitales que moldean las características del ser humano y ahora es posible comenzar a manipular todo ello para curar sindrómes y enfermedades. 

El cromosoma 22 fue el primero en ser identificado completamente contando con 545 genes activos, seguido posteriormente por el mapeo o secuenciación genética del cromosoma 21,  con sólo 225 genes activos, el cual abrió las posibilidades para desarrollar tratamientos genéticos situaciones médicas  como el Síndrome de Down, una forma de Alzheimer y varios tipos de cáncer. 

Fue así como comenzó la carrera por encontrar un  gen específico para cada una de las principales afecciones que aquejan al ser humano. Al mismo tiempo, se han encontrado la relación entre la producción  de  proteínas  y  algunos genes que crean sobre producción proteinica y otros que inhiben la producción de las mismas.


En este sentido se han encontrado algunos genes asociados con  los síndromes del espectro autista, como el 15q11-q13, 2q37.3 o el UBE3A para el síndrome de Angelman, al que también se le ha asociado al gen GABRB3, mientras que para el síndrome de Williams se encuentra el gen 7q11.23;  MeCP2, para el síndrome de Rett, por mencionar solo los síndromes del desarrollo más conocidos

Sin embargo,  se sabe que existen más síndromes, por ejemplo el síndrome de West que se asocia con el gen ARX, o bien, aunque con menor prevalencia se pueden mencionar el síndrome De Lange o la enfermedad de Crohn,  cuya alteración genética se sitúa en el gen 5p13.1.


Dentro de los síndromes menos comunes se puede hablar del  síndrome de Smith-Magenis asociado al gen 17p11.2; o bien  el   síndrome velocardiofacial relacionado con el gen 22q11; la distrofia miotónica que es una enfermedad multisistémica, cuya alteración genética está relacionada con la repetición del trinucleótido CTG en el cromosoma 19.


Mientras que  el complejo de la esclerosis tuberosa (CET), la cual es una enfermedad hereditaria autonómica dominante que puede ser debida a la mutación de dos genes distintos: el TSC1 (9q34) y el TSC2 (16p13.3). 


El síndrome de Timothy producido por una mutación en el gen CACNA1C, ubicado en 12p13.3; otras formas de alteración como la deleción terminal 10p, se le ha asociado a un fenotipo similar al síndrome de DiGeorg que causa hipo paratiroidismo, sordera sensorial y anomalías renales. 

Por otra parte, se ha estudiado  el gen implicado con el mosaicismo 45X/46XY, o podemos mencionar el síndrome de Cowden se encuentra asociado al gen PTEN, que está ubicado en 10q23.3. 

Otro grupo de desordenes genéticos como el síndrome de Goldenhar, se debe a la deleción 5q (Artigas-Pallarés, Gabau-Vila & Guitart-Feliubadaló, 2005), todos ellos asociados a trastornos del desarrollo.

Mientras que si se observan los estudios sobre el cáncer se han encontrado, por ejemplo para el cáncer cerebral, la proteína NFkB con mucha mayor actividad que en los cerebros normales, o bien la proteína HER2 en  el cáncer de mamá y de pulmón; BCR- AB1 para la leucemia mielogenosa crónica; RAS, para varios tipos de cáncer, B- RAF para el cáncer de piel; BCL-3 para el linfoma; RB1 para el retinoblastoma,  HNPCC para el cáncer de colón y el endometrial; el gen p53 que provoca el suicidio de las células y  está asociado al cáncer de pulmón, colón, mama y cerebro (Collins y Barker, 2008).

No se olvidan los trastornos de los procesos cognitivos como el Alzheimer, ya que  también es posible encontrar asociaciones génicas a procesos cognitivos, aunque los estudios aún no pueden ser concluyentes, por ejemplo se menciona el gen IGF2R asociado a la inteligencia, el cual es un tema que preocupa a muchos.

Es por ello que en  la década de 1980 el Dr. Plomin, del Instituto de Psiquiatría de Londres, en Inglaterra, comenzó su investigación sobre las relación genes e inteligencia, ya que observó que dos personas con los mismos genes correlacionan tanto como la misma persona que realiza una prueba de inteligencia con un año de diferencia, por lo que se da cuenta que los gemelos idénticos que viven separados son muy similares o idénticos en pruebas de inteligencias que los gemelos idénticos que viven juntos; es por ello que se considera que el ambiente influye en el desarrollo de los niños, sin embargo ha quedado claro que los genes pueden moldear al cerebro de formas que hacen a los individuos mejores o peores para responder a una prueba de inteligencia. 

A pesar de esto, Plomin sospecha que son necesarios más marcadores para encontrar los genes de la inteligencia, aunque declara que existirían muchos detalles difíciles de replicar para poder afirmar fehacientemente que se tienen estos genes (Silverman, 2008).

De manera más consistente, se ha encontrado en llamado gen del lenguaje, que desde el punto de vista genético, está asociado al trastorno específico del de dicho proceso cognitivo,  el  cual parece deberse a la alteración de un pequeño número de genes principales y, en particular, a la  mutación del gen FOXP2. 

El gen en cuestión, se expresa principalmente en determinadas zonas del sistema nervioso central, tanto durante el desarrollo embrionario, como en el individuo adulto, aunque se expresa también en otras regiones durante el desarrollo embrionario, como el pulmón, el intestino y el corazón, así como en diferentes tejidos del individuo adulto. Sin embargo los individuos afectados  con el trastorno del lenguaje,  poseen una copia no mutada del gen (Benítez Burraco, 2005; 2006; Gopnik y Crago, 1991).

Aunque cada día se avanza más en el estudio de los genes y el proteome, si se considera que se estima que existen unos 4 mil desórdenes genéticos,  y que  hasta ahora sólo se ha logrado identificar un poco más de 60 genes involucrados en enfermedades, sin duda el trabajo llevará varios años antes de concluirse; sin embargo apesar de todas las implicaciones de investigación algunos apuntan que el conocimiento del Genoma Humano será el eje principal en el diagnóstico y tratamiento para un considerable número de enfermedades como la diabetes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades mentales y muchas formas de cáncer.

References: 

Artigas-Pallarés, J., E. Gabau-Vila, E., Guitart-Feliubadaló, M.  (2005) El autismo sindrómico: II. Síndromes de base genética asociados a autismo. Rev Neurol. 40 (Supl 1): S151-S162.

Benítez – Burraco, A. (2006) Genes y lenguaje. Teorema Vol. XXVI/1, 37-71.

           

Benitez-Burraco, A. (2005) FOXP2: del trastorno específico a la biología molecular del lenguaje. I. Aspectos etiológicos, neuroanatómicos, neurofisiológicos y moleculares. Rev Neurol.  40 (11): 671-682.

Collins, F. and Barker, A. (2008) Mapping the cancer genome. Scientific American Special Edition: New answers for cancer. Vol. 18. Num. 3. 22-29.

Gopnik, M. y M. B. Crago (1991) Familial aggregation of a developmental language disorder.  Cognition. 39. 1-19.

Hayden, KE., Strome, ED., Merret, SL., Lee, HR., Rudd MK., Willard, HF. (2013) Sequences Associated with centromere competence in human genome. Molecular and Cellular Biology. 33 (4) 763-772.

Weischenfeld, J., Symmons, O., Spitz, F.,&  Korbel, J. (2013) Phenotypic impact of genomic structural variation: insights from and for human disease. Nature Reviews Genetics. 14. 125-138.

 Young, E. (2013) Shutting down the extra chromosome in Down's Syndrom cells. National Geographic: Phenomena: Not exactly rocket science. Disponible en: http://phenomena.nationalgeographic.com/2013/07/17/how-to-shut-down-the-extra-chromosome-in-downs-syndrome/

El genoma humano

Continuando con el recorrido por el ADN, les puedo decir que posterior a la comprensión en la composición de esta molécula (a la que se le llamó la molécula de la vida), se continuó la investigación para comprender la conformación genética de los seres humanos. 


Lo que se aprendió en los primeros años de estudio es que el genoma de un ser humano normal está formado por 23 pares de cromosomas, los heredados por la madre y los heredados por el padre que forman cada par, pero en total existen 24 pares de cromosomas por que 2 corresponden a los cromosomas sexuales el X y el Y, que se conjuntan en XX si se es mujer y en XY si se es un varón.

Es es pues el objeto de trabajo de la genética, la cual se ocupa de la herencia y vulnerabilidad de los rasgos genotípicos específicos y de los genes asociados a ellos. A diferencia, la nueva ciencia de la genómica tiene como objeto el genoma en su conjunto, incluso sus múltiples interacciones con factores del ambiente, que resultan en la totalidad perceptible del organismo individual. Para ello cuenta con herramientas metodológicas que permiten estudiar en un tiempo, de forma global o en paralelo, una sola muestra biológica, miles de genes o sus productos (Velázquez, 2004).

Cabe mencionar que el genoma (es una palabra compuesta por genes y cromosoma) y es la totalidad de material genético de un individuo que contiene la información para el funcionamiento  y el desarrollo de un nuevo organismo, desde que el ovulo es fecundado por el espermatozoide hasta el final de la vida (Kaessmann & Pääbo, 2002; Velázquez, 2004).

Estas secuencias génicas son las que controlan la mayoría de las estructuras y las funciones corporales, tales como la constitución de los distintos órganos de los seres vivos, la conexión entre las neuronas del sistema nervioso, el color de la piel, la estatura, etc., sin embargo para que los genes ejerzan su acción específica se requiere además de su integridad estructural y funcional, la presencia de un ambiente adecuado

Otros dos conceptos genéticos fundamentales son los de genotipo y fenotipo, que son palabras que se escuchan frecuentemente, el primero se refiere a la constitución genética de un individuo, es decir el genoma específico de un individuo en forma de ADN, mientras que el fenotipo se refiere a lo que es aparente como las facciones, el color de ojos, el timbre de la voz. Entonces se puede decir que el genotipo puede definirse como el conjunto de genes de un organismo y el fenotipo como el conjunto de rasgos de un organismo.

Es así que lo que genera la diversidad de razas y de rasgos físicos es la recombinación genética a la que cada generación se somete, pero cada individuo es genéticamente diferente a todos los demás (excepto si tiene un gemelo idéntico), ya que la variedad de óvulos o espermatozoides que se forman a lo largo de la vida es tan grande que para fines prácticos, solo se puede decir que ninguno de ellos es igual al otro. Así, las mutaciones son la materia prima de la diversidad genética, pero está es aún mayor y menos controlable en las especies con reproducción sexual, que todo el tiempo enfrenta genomas  diferentes.

Con toda la información emerge con luz propia el Proyecto Genoma Humano (PGH), que constituye la mayor aventura científica de la biología humana y el mapa genético que va a conocerse.  A través de ese proyecto, se ha comenzado a establecer  la medicina del futuro, ya que el Proyecto Genoma Humano es un trabajo internacional cuyo objetivo  era obtener una descripción completa del genoma humano, a través de la secuenciación del ADN.

 Se sabe que el genoma humano, consta de 3 mil millones de pares de bases, que puede ser comparable con una enciclopedia compuesta de mil volúmenes, cada uno con mil páginas y 3 mil letras por página. Las bases serían las letras; los genes las palabras y las frases; mientras que los cromosomas serían los diferentes volúmenes de la enciclopedia. Pero los secretos se encuentran divididos en diversas secciones, ya que  una vez que se ha completado  la secuenciación del genoma mitocondrial humano, el siguiente paso es  investigar  el genoma nuclear, es por ello que dada la escala del esfuerzo que el proyecto supone, representa lo que podríamos considerar el primer proyecto de gran ciencia en biología (Velázquez, 2004).

Pero la secuenciación no es sencilla, ya que término genoma humano se utiliza para describir la totalidad de la información genética (contenido de ADN) de las células humanas, pero en realidad, engloba a dos genomas: un genoma complejo, nuclear, y un genoma sencillo, mitocondrial. 

El genoma nuclear, que contiene más del 99 % del ADN celular, tiene un total de 3000 Megabases (Mb) que se reparten entre los 46 cromosomas, 22 pares autosómicos diferentes y dos cromosomas sexuales, que pueden ser diferenciados gracias a la aplicación de técnicas de bandeo cromosómico.

 El número de genes que contiene el genoma nuclear se estima en un rango que oscila entre 30.000 y 150.000. Mientras que el genoma mitocondrial humano está definido por un solo tipo de ADN. Su secuencia de nucleótidos ha sido ya completamente establecida y consta de 16,569 pares de bases de longitud que contienen 37 genes. A diferencia de su equivalente nuclear, el genoma mitocondrial humano es extremadamente compacto, aproximadamente el 93% de la secuencia de su ADN es codificante. 

En el genoma nuclear, el porcentaje de ADN codificante es solamente del 3%, el 97% restante, cuya importancia es motivo de controversia, fue  denominado impropiamente ADN basura en un principio. Sin embargo se ha comprobado, que desempeña un papel decisivo en la función normal del genoma, en la reparación y en la regulación, y quizás hasta en la evolución de los organismos multicelulares. Por otro lado, los borradores de los proyectos público y privado del genoma humano han revelado que todos los humanos somos idénticos en un 99,8% (Glusman, Sosinky, Ben-Asher,  Avidan, Sonkin and  Bahar,  2001). 

Es por ello que el esfuerzo por descifrar  el genoma humano, ha sido una aventura que ha sido posible  en diferentes etapas. La primera  inicia en la década de los 50, cuando James Watson y Francis Crick en 1953 descubren la estructura helicoidal del ADN.

Posteriormente múltiples investigadores se suman con descubrimientos claves como el de Paul Berg y colaboradores, quienes en 1972 crearon la primera molécula recombinante de ADN, y científicos de la Universidad de Harvard y del Reino Unido desarrollan una técnica para secuenciar el ADN. 

Ya en la década de los 80 en un esfuerzo conjunto entre las Universidades de Stanford, Utah, Japón y otros países se propone un método para el mapeo de todo el genoma humano. Un mapa genético consta de varios marcadores genéticos localizados a poca distancia uno de otros, cuyo orden se ha podido determinar a lo largo de cada uno de los cromosomas, este es como un mapa físico, que se convierte en una enorme colección de pequeños fragmentos cromosómicos igualmente ordenados de acuerdo a su posición relativa en sus cromosomas correspondientes. 

Después se investigó cuales marcadores y en que orden se encuentran en cada uno de los fragmentos del mapa físico. Como si fuesen piezas de un rompecabezas, si dos fragmentos comparten uno o varios marcadores genéticos, esto indica que los dos fragmentos se encuentran contiguos. De esta forma el mapa genético permite conocer el orden que guardan entre si los fragmentos del mapa físico, lo cual fue una carrera para diversos laboratorios (Velázquez, 2004).

 Con el desarrollo en 1985 de la técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) por Kary Mullis y colaboradores para replicar el ADN,  se realizaron  diferentes estudios para secuenciar modelos de microorganismos. Pero fue hasta 1995 que se publicó  el mapeo genético del primer microorganismo vivo: el Haemophilus influenzae constituido por 1740 genes. Esta técnica tiene como objetivo obtener un gran número de copias de un fragmento de ADN particular, partiendo de un mínimo; en teoría basta partir de una única copia de ese fragmento original, o molde y así  amplificar un fragmento de ADN; su utilidad es que, tras la amplificación, resulta mucho más fácil identificar con una muy alta probabilidad virus o bacterias causantes de una enfermedad, identificar personas (cadáveres) o hacer investigación científica sobre el ADN amplificado (Bartlett  & Stirling, 2003).

 Referencias:

Bartlett, D. & Stirling, H.  (2003) A Short History of the Polymerase Chain Reaction. Methods Mol Biol. 226:3-6.

Glusman, G. Sosinky, E., Ben-Asher, N. Avidan, D. Sonkin, A Bahar, D. (2001) Sequence, structure and evolution of a complete human olfatory receptor gene cluster. Genomics. 63: 227-245.

Kaessmann, H. & Pääbo, S. (2002) The genetical history of humans and the great apes. Journal of Internal Medicine. 251. 1-18.

National Human Genome Research Institute (SF) A brief history of the Human Genome Project. Disponible en: http://www.genome.gov/12011239

Velázquez, A. (2004) Lo que somos y el genoma humano: des-velando nuestra identidad. Ediciones científicas universitarias. UNAM. FCE.

Genes y genética, un poco de historia

En estos días todos hablan de genes, y al parecer se continua con la idea de que los genes son secretos encerrados e imposibles de cambiar. Sin embargo, la investigación reciente, muestra que aún hay mucho que aprender de ellos, pero para comprender los avances, hay que comenzar con un poco de historia...

Desde tiempos muy lejanos los seres humanos se dieron cuenta de que gran parte de sus características corporales y psicológicas, así como sus enfermedades, se concentraban en algunas familias y que dichos rasgos tienden a compartirse de una generación a otra. Así, se ha encontrado que la genética juega un papel importante en el desarrollo no solo cognitivo, sino humano en general. 
 

El aprendizaje, no está exento de esta influencia, de un modo u otro ya que se adquiere  lo que desde antes de nacer fue programado, pero se matiza con lo que la cultura y el ambiente permiten hacer con esas habilidades primarias. Sin entrar en debate sobre si la genética tiene más peso que el ambiente o viceversa, lo que este apartado plantea es la existencia de periodos críticos que pueden ser, en caso de ser necesario, extendidos, gracias a la plasticidad cerebral y dependerá de las estrategias de aprendizaje, el ambiente y la utilidad que se haga de esas habilidades, para lograr que un niño pueda compensar las carencias que la naturaleza o su ambiente le provocan.

Es así que veces es sencillo hacer a un lado los legados que los padres dan a los hijos genéticamente hablando, pues resulta controvertido hablar de si el papel del ambiente es más o menos importante que el de los genes (Velázquez, 2004). Se sabe que los genes aportan mucho al desarrollo, pero el medio ambiente exacerba o reprime ese insumo. Al final de cuentas, ¿cómo saber si todos somos genios de la música si no tenemos acceso a un instrumento musical?, ¿Por qué se nos facilitan más ciertas actividades y nos son más difíciles otras?, ¿cómo es no somos capaces de crear genios en las escuelas?. 

Haciendo un poco de historia, se reconoce que los estudios sobre las relaciones genéticas comenzaron en el año de 1900 con los estudios de Mendel,  y  es interesante destacar que Mendel realizó sus descubrimientos casi sin antecedentes previos.    
    

La historia del conocimiento previo a  los estudios de Mendel se remonta hasta los tiempos bíblicos, ya que en el génesis, se presenta una referencia de que Jacob, empleaba un método para que sus ovejas y sus cabras  criaran crías moteadas (Strathern, 1999) y el año de 1694, cuando Camerarius informó la existencia de sexos en las plantas y realizó los primeros experimentos sobre polinización. Años mas tarde, entre1761 y 1767 Kölreuter, había realizado investigaciones sobre los mecanismos hereditarios empleando plantas. Sin embargo, los hallazgos de este investigador parecían confirmar las teorías genéticas vigentes en la época (mezcla de sangres), ya que el cruce entre distintas variedades de Nicotiana (Nicotiana tabacum es una planta herbácea perenne, de la familia de las solanáceas, de cuyas hojas se produce la mayor parte del tabaco consumido hoy en el mundo), originaba híbridos de apariencias intermedias entre los progenitores, con lo que concluyó esto se debía a dos factores que cada progenitor aportaba en la misma proporción a las características de la prole. Los factores encontrados por Mendel es lo que actualmente se le conoce como genes (Strathern, 1999).

Entre 1822 y 1824, tres investigadores independientes, Knight, Goss y Seton, realizaron estudios basados en la arveja (chicharos), descubriendo la dominancia de algunos caracteres en generación 1 y la segregación de varias características hereditarias en la generación 2; sin embargo, no estudiaron generaciones posteriores ni la distribución numérica de las características de cada generación, por lo que no fue posible extender los datos de sus estudios.

Es asi que hablando de Mendel, se ha escrito que era aficionado a las plantas y a mejorar los cultivos, aunque hay evidencia que trabajó inicialmente con ratones, actividad que pareció un tanto fuera de lugar a sus superiores, por lo que realizó un cambio de material experimental a más de 14 especies de plantas (Mendel dijo en algún escrito que no creía que sus superiores supieran que las plantas tienen sexo). 

La arveja, planta con la que finalmente trabajó,  es una especie hermafrodita que no tiene cromosomas sexuales y en ella es fácil cortar los estambres, impidiendo de este modo la auto fertilización. Los rasgos estudiados en dichas plantas por Mendel son estables, aunque no estudió condiciones intermedias. Para la forma de la semilla empleó 253 híbridos (generación filial 1, F1), que habían sido obtenidos del cruce entre plantas de semilla lisa y plantas de semilla rugosa, que originaron sólo el fenotipo liso, y se infiere una sola fórmula genética (genotipo, Ll). Pero cuando se cruzaron los híbridos, obtuvo 7324 semillas, de las cuales 5474 fueron lisas y 1850 de piel rugosa, lo cual complicaba un poco los primeros hallazgos, a esta generación la llamó filial 2, F2 (Morgado,  2001; Barahona, Suárez y  Martínez, 2001).

Sin embargo, a pesar de todo el conocimiento imprescindible para explicar los mecanismos genéticos, la mayor parte de la información para su comprensión se obtuvo en años posteriores a Mendel, con el descubrimiento del ácido desoxirribonucleico (ADN)  realizado por Johann Friedrich Miescher en 1868; el nombre de ácidos nucleicos se deben a  Richard Altmann, quien así los denominó  en 1879.

Bajo este contexto, en este recorrido histórico no es posible dejar de mencionar los hallazgos de los doctores Watson y Crick, que permitieron conocer que la información genética está contenida en la estructura molecular del ácido desoxirribonucleico (ADN) el cual se encuentra en el interior de un núcleo de la célula, en las estructuras llamadas cromosomas. Sin embargo sus hallazgos fueron posibles al trabajo de Rosalind Franklin quien era una experta en cristalografía por rayos X y que gracias a sus trabajos fue posible dilucidar en parte la estructura de doble hélice de ADN. 

Gracias al trabajo conjunto de estos investigadores de Cambridge, se  encontró que el ácido desoxirribonucleico es un tipo de macromolécula que forma parte de todas las células vivientes y que ahí está contenida la información genética necesaria para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos vivos conocidos y de algunos virus, siendo el responsable de su transmisión de los rasgos heredables a las siguientes generaciones. Dentro de ellas el ADN está muy organizado y asociado con distintas proteínas, con las que se forma la estructura conocida como cromatina (Watson, 2000). 


Después de todos esos hallazgos durante el siglo pasado, la genética se mueve ahora en aguas mucho más profundas, si bien aun no encuentra todos los secretos de los genes, se asume con grandes retos por delante.

Referencias:

Barahona, A., Suárez, E. y Martínez, S. (2001) Filosofía e historia de la biología. México. Facultad de Ciencias. UNAM. 

Kaback, DB. (2013)  The modest beginning of one genome project. Genetics. 194 (2) 291-299.

Morgado, E. (2001) ¿Cuán Mendeliana es la patología genética humana?. Clínica y Ciencia vol. 1 Nº 3. 48-59.

Strathern, P. (1999) Crick, Watson y el ADN. Siglo Veintiuno Editores. España.

Vásquez  Laslop, M. y Velázquez Arellano, A. (2004) Genómica y el desarrollo de un nuevo individuo. En A. Velazquez (2004) Lo que somos y el genoma humano: des-velando nuestra identidad. Ediciones científicas universitarias. UNAM. FCE.

Watson, J. (2000) La doble hélice. Alianza Editorial. Madrid.

Estudio del cerebro a través de imágenes, citoarquitectura y actividad eléctrica

Para continuar el recorrido iniciado por los anales de la historia del estudio del cerebro, me permito proseguir con otro tipo de estudios que han permitido a  la neuroanatomía experimentar transformaciones revolucionaria en los últimos  años. 

Ese salto ha sido posible gracias a la introducción de nuevas técnicas de formación de imágenes como son: la tomografía computarizada de rayos X (TC, también llamada tomografía axial computarizada TAC), resonancia magnética (RM) y tomografía de emisión de positrones (TEP). 

Con estas herramientas, es posible observar la estructura y la actividad del cerebro con un detalle sin precedentes. Para los estudios estructurales y volumétricos, el TAC y la RM revisten una importancia crucial (Allen, Bruss y Damasio, 2005).

Sin embargo, esta revolución neurotecnológica no comenzó de la nada, pues en 1783 al médico apasionado de la anatomía Luigi Galvani, se le ocurrió emplear electricidad para mover la pierna de una rana muerta, ¿cuál fue la relevancia de mover la pata de una rana muerta?, pues con ello comenzó los esfuerzos por estimular y visualizar la actividad neuronal que ahora es posible analizar en cerebros vivos.

Muchos años más tarde, en 1937, el neurocientífico Charles Sherrington pudo ver puntos de señales luminosas en la actividad neuronal, esto sorprendió al fisiólogo español José Delgado y en 1963 empleó ondas de radio para estudiar el cerebro de un toro.

Pero no fue sino hasta 1971 que los estudios sobre voltaje fluorescente comienzan a dar frutos, y para 1980 gracias a la tintura fluorescente fue posible ver los cambios de la concentración de calcio que eran sintetizados en una célula lo que abrió puertas para el estudio del cerebro a mayor escala (Miesenböck, 2008). 

En este recorrido, cabe mencionar a otro investigador que hizo aportaciones importantes al estudio del cerebro, ya que no es posible olvidar a  Korbinian Broadman, quien realizó investigaciones que le permiteron distinguir 52 regiones cerebrales. Gracias a sus estudios sobre citoarquitectura cerebral realizados sobre las características histológicas y las definiciones anatómicas de diversos cerebros, actualmente se conocen como las llamadas áreas de Broadman que permitieron mapear el cerebro. Más tarde todas estas áreas han sido asociadas con  actividades con funciones cerebrales (Kandel, Schwartz y Jessel, 2000).

Entre los investigadores que  dedicaron su tiempo a la relación de las funciones con las áreas anatómicas de Broadmann se encuentra Wilder Penfield, quién fue un neurocirujano canadiense y que durante las cirugías que realizaba, estimulaba con una pequeña corriente eléctrica puntos en la superficie del cerebro y preguntaba al paciente que sentía (esto era necesario para determinar exactamente en qué región había que operar). Cuando se estimulaban de esta forma distintas regiones del cerebro, el paciente podía referir distintas sensaciones (Harrison, Ayling & Murphy, 2012). Por ejemplo, cuando se estimulaba en el lóbulo occipital, el paciente veía destellos de luz, si se estimulaba en la parte parietal, oía zumbidos, o notaba cosquilleos en alguna parte de la piel, en otra región lo que sucedía era que el paciente movía alguna parte del cuerpo. 

A partir de estas observaciones Penfield realizó un mapa de la corteza, en donde cada modalidad sensorial, estaba representado en una parte de la corteza cerebral y encontró que no solo había una región cortical para cada modalidad sensorial, sino que cada parte del cuerpo tenía asignada su región en la corteza,  pero en el lado opuesto del cuerpo, por ejemplo el paciente respondía a un ligero estímulo eléctrico en la corteza motora izquierda con un movimiento de la pierna derecha. 

Con ello, sus investigaciones hicieron posible reconocer las áreas en la superficie de la corteza cerebral y relacionarlas con distintos procesos, encontrando en cada paciente los lugares donde era posible encontrar un sabor específico, un recuerdo vivido de la infancia o el fragmento de una largamente olvidada melodía (Sagan, 2003; Shreeve, 2005; Library of archives of Canada, 2009). 

Uno de los casos reportados, es el de un paciente a quien se le practicó una cirugía cerebral y afirmó, haber escuchado con lujo de detalle, la interpretación de una composición orquestal cuando se estimuló un área especifica de su cerebro con un electrodo. Otros pacientes, experimentaban una emoción concreta, una sensación de familiaridad o el recuerdo pleno de una experiencia de la niñez, todo en forma simultánea, pero no conflictuada con el hecho de estar en un quirófano conversando con el cirujano. 

Algunos pacientes explicaban estas remembranzas como pequeños sueños, pero no aparecía en ellos el simbolismo característico de la ensoñación (Shepperd, 2004). 

En el caso específico de la estimulación eléctrica sobre el lóbulo occipital, el cuál está relacionado con la visión,  un paciente dijo estar viendo mariposas revoloteando a su alrededor, de forma tan real y palpable, que aún recostado en la mesa de operaciones, extendió la mano para atraparlas (Sagan, 2003).

Fue así como se llegaron a mapear las áreas cerebrales, y comprender mejor esas parcelas de procesamiento de información, las imágenes y la tabla siguientes dan cuenta de toda esa investigación. Sin embargo, aún cuando se han logrado aislar área y proceso específicos, aún no se logra comprender como es que es posible llevar a cabo el procesamiento de la información ni el almacenamiento y manejo de los datos que día a día nos permiten comprender el entorno.

Referenciasnn

Allen,  J.; Bruss, J. & Damasio, H. (2005) Estructura del cerebro humano. Investigación y ciencia.  23 – enero. 68-75.

Harrison TC., Ayling OGS., Murphy, TH. (2012) Disctinct cortical circuit mechanisms for complex forelimb movement and motor map topography. Neuron. 72 (2) 397-409.

Kandel, E.; Schwartz J.H, Jessell, T.M (2000) Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill.

Library Archives of Canada (2009) Famous Canadian Physicians.  (Disponible en red): 

http://www.collectionscanada.gc.ca/physicians/030002-2400-e.html

Miesenböck, G.  (2008) Lighting up the brain. Scientific American. Vol. 299. Num. 4. 34- 43. 

Sagan, C. (2003) Los dragones del Edén: especulaciones sobre la evolución de la inteligencia humana. Barcelona. Crítica.

Sheperd, G. (2004) The synaptic organization of the brain. Oxford, University press.

Shreeve, J. (2005) Cornina’s brain: all she is… is here. National Geographic. Vol. 207. num. 3.  6-12.